Bắt đầu sự nghiệp cầu thủ chuyên nghiệp của mình tại câu lạc bộ Brugge năm 1985, nhưng ông đạt đến đỉnh cao khi chơi tại câu lạc bộ hàng đầu Pháp là Olympique Marseille ở vị trí trung phong với năm lần liên tiếp đoạt chức vua phá lưới giải vô địch quốc gia Pháp, từ 1988 đến 1992.

Mùa bóng 1992-1993, Papin chuyển sang A.C. Milan và gặp lại Olympique Marseille trong trận chung kết Champions League năm 1993. Kết quả là đội bóng mới của ông đã thua đội bóng cũ 0-1. Sau đó, Papin lần lượt trải qua các câu lạc bộ Bayern München, Girondins de Bordeaux, Guingamp trước khi giải nghệ năm 1999.

Sau khi từ giã sự nghiệp thi đấu chuyên nghiệp, ông tiếp tục chơi bóng cho đến năm 40 tuổi, khi đầu quân cho các đội bóng nghiệp dư gần nơi mình sinh sống: Jeunesse sportive Saint-Pierroise (tại đảo Reunion) và US Cap-Ferret, nơi ông đã ghi được tổng cộng 140 bàn trong ba mùa bóng.

Papin chơi cho đội tuyển Pháp 54 trận từ năm 1986 đến năm 1995, ghi 30 bàn. Thành tích cao nhất của ông khi chơi cho đội tuyển quốc gia là hạng ba World Cup 1986 tại México. Ông đoạt giải Quả bóng vàng châu Âu 1991. Papin cũng có trong danh sách 125 cầu thủ hay nhất thế giới còn sống do FIFA bình chọn năm 2004, với những pha ngả bàn đèn đã trở thành kinh điển. Kỹ thuật này là thành quả của sự khổ luyện trong nhiều năm của ông, độ chuẩn xác và uy lực của cú sút bù đắp cho thể hình có phần khiêm tốn của Papin. Nó khiến cho ông trở thành một mẫu tiền đạo vô cùng độc đáo, khi là một trung phong cắm nhưng lại có khả năng ghi bàn từ xa. Ngày nay, động tác này mang tên ông, các cú papinade.